Personalidad

Su personalidad es difícil y está fuertemente caracterizada por la egolatría que le hace considerarse intelectualmente superior a todo ser que le rodea, de ese modo subestima a los ingenieros como "los Oompa Loompa de la ciencia" (en referencia a los obreros enanos de Willy Wonka), y da por supuesto que ganará el Premio Nobel. Pese a su gran inteligencia, tiene serios problemas con tareas sencillas que se niega a reconocer, por ejemplo el ejercicio físico o el conducir un coche.

Cuando sus amigos rompen alguna de sus estrictas reglas se les asigna un strike. Al tener tres strikes quedan desterrados de su vida por un año a menos que realicen un curso impartido por él, al que se puede asistir modo online. Esto pasó con Penny por lo que estuvieron los dos en una dura competencia para ver quien soportaba más. Penny gana al llamar a la madre de Sheldon. No tiene reparos en explicar punto por punto, siempre atendiendo a criterios físicos, los motivos que le llevan a sus decisiones u opiniones. Tiene una tensa relación con Leslie Winkle y se odian recíprocamente.

Se ha llegado a considerar que Sheldon Cooper padece síndrome de Asperger lo que explicaría su intolerancia a sonidos agudos o inesperados; las compulsiones como tocar tres veces la puerta y decir el nombre de la persona que está dentro y esto a su vez hacerlo tres veces; sus estrictas rutinas diarias, dificultad para socializar y aparente indiferencia emocional por los demás; así como la interpretación literal del lenguaje que le dificulta entender bromas, doble sentido, o sarcasmo aún cuando él mismo en ocasiones pronuncia frases sarcásticas en las cuales aclara que "está siendo sarcástico"), no demuestra atracción sexual por hombres o mujeres, por lo que podría ser asexual, aunque él mismo aclaró que encontraba la relaciones sexuales increíblemente antihigiénicas por lo que su hipocondría también podría ser un factor determinante de su inexistente interés por las relaciones sexuales o personales. Sin embargo, los creadores dicen simplemente que "él es así". Sus amigos creen (a modo de broma) que probablemente se reproduce por mitosis, que algún día se comerá una gran cantidad de comida tailandesa y se dividirá en dos Sheldons (teoría de Howard) o que es la larva de su especie, que se convertirá en un capullo y saldrá como un Sheldon con exoesqueleto y alas (teoría de Leonard). Tiene, sin embargo, una gran admiración por la madre de Leonard (neuróloga y psiquiatra), a la que considera brillante en el área de las neurociencias y la actitud racional-científica, además de ser la única persona con la que se encuentra completamente cómodo, y la única mujer (exceptuando a Amy Farrah Fowler) con quien se ha besado (cabe señalar que ambas estaban ebrias y lo hicieron por sorpresa). Después de hacer una broma dice "¡Bazinga!" ("Vacilón" en un principio, posteriormente dice la palabra original "Bazinga!" en Hispanoamérica y "Zas en toda la boca" en España). De hecho en el episodio "The Plimpton Estimulation", cuando conversa con Howard acerca de la visita de la Dra. Elizabeth Plimpton a su departamento, le dice que cada vez que esté diciendo una broma, iba a decir la sentencia más la palabra ¡Bazinga! para informarlo.
Rige su vida con programación de hábitos y horas, como dedicar una noche de la semana a cada tarea o afición, semana tras semana e igualmente con la cena o siempre ir al baño a las 8:20. No necesita a nadie con quien relacionarse, de hecho, afirma que todos le incordian y que comparte piso con Leonard por no poder costearse uno propio. En el fondo, es una persona cariñosa y amable que está dispuesto a ayudar a las personas que le importan (Eso sí, con condiciones puestas por él la mayoría de las veces); aunque oculta esta personalidad mediante arrogancia y frialdad (Es decir, siendo un tsundere). Además, sus traumas infantiles hacen que a veces se porte como un niño pequeño (como cuando Leonard y Penny se pelean, haciendo que Sheldon recuerde las peleas de sus padres y volviéndose histérico; y solamente siendo tranquilizado por Penny al comprarle un robot y un cómic). Le gustan los trenes y le incomodan los silbidos. Tiene una relación tensa con su madre, ya que ella es una cristiana creyente y fundamentalista con cierta adicción a las bebidas gaseosas que a menudo se apoya en la religión para imponerse. Sheldon tiene predilección por su abuela y probablemente es el familiar al que más quiere y más próximo se siente. Como curiosidad, las veces que ha estado enfermo, siempre pide que Penny le cante la canción "Soft Kitty", porque dice que su abuela se la cantaba cuando estaba en esa condición.
Considera a Leonard como su mejor amigo y al resto del grupo (Rajesh, Penny y Howard) como a sus amigos, aunque suele meterse con Howard por no tener un doctorado entre otras cosas. Suele comer comida asiática en especial la comida tailandesa, aunque a veces prefiere las hamburguesas de Big Boy.
Antes de que Penny se mudara al apartamento de enfrente, ellos tenían por vecino a un policía transexual llamado "Luis/Luisa".
Sheldon siempre cae en las bromas astutas de Wil Wheaton, imponiendo su ira con rabia. También aunque distante de sus amigos los ayuda, como por ejemplo cuando iban a deportar a Raj y él le contrata como su ayudante.5 Es muy rudo en cuanto a estar seguro, ya se demuestra cuando pierde su apuesta ante Howard por el error del reconocimiento de un grillo.

Posteriormente se sabe lo que ocurrió con el ascensor de su piso: Leonard ajustó mal una ecuación química de un experimento y Sheldon le salvó la vida arrojando el experimento fallido al ascensor y sacando a Leonard de éste, salvándole de la inminente explosión.6 La apariencia de su piso no es como entonces la tenía. Disponía de dos sillas de camping, la televisión, la consola, y varias pizarras donde escribía sus apuntes sobre experimentos. Su apariencia en la ropa no ha variado ni un ápice desde hace años, continua usando el mismo corte de pelo, y una camiseta de manga larga, por encima de ella una de manga corta, generalmente con un dibujo de superhéroes, investigaciones científicas, y muy originales, y un pantalón largo estándar.
Se sabe además que su anterior inquilino huyó de su piso, dejando un mensaje en la pared de su habitación: DIE SHELDON DIE (muere, Sheldon, muere).6
Amy y Sheldon empezaron una relación como novios a partir del capítulo 10 de la quinta temporada.