Penny no puede soportar la excéntrica y “nerdy” personalidad de Sheldon, razón por la cual se han peleado en numerosas ocasiones. Jim Parsons ha descrito a ambos personajes como “polos opuestos”.

En una ocasión Sheldon intentó mejorar el comportamiento de Penny usando chocolate, recompensándola por lo que él consideraba “comportamiento correcto”, tal y como se suele hacer con ratas de laboratorio. Según la observación de Sheldon, Penny tiende a llamar a alguien “cariño” para intentar suavizar un insulto velado.

A pesar de sus problemas, en algunas ocasiones Penny y Sheldon han demostrado ser muy buenos amigos. Por ejemplo, cuando Penny cuidó a Sheldon cuando éste estaba enfermo y cuando Sheldon se encerró a sí mismo fuera de su apartamento. Sheldon también le prestó dinero a Penny cuando ella lo necesitaba y cuidó de ella cuando se dislocó el hombro. Durante el episodio de Navidad, Penny le regala a Sheldon una servilleta firmada por Leonard Nimoy. En compensación, Sheldon le regala a Penny un montón de regalos seguido de un largo abrazo para sorpresa tanto de Penny como de Leonard. También Penny tranquilizó a Sheldon cuando ella y Leonard estaban peleados comprándole un robot y un cómic y haciendo de "madre" con él. Penny es casi la única persona con la que Sheldon se muestra amable, cariñoso y dulce.